近期實(shí)驗(yàn)猴價(jià)格大跌，這是好事，意味著國內(nèi)創(chuàng)新藥極度內(nèi)卷的時(shí)期正在過去。

根據(jù)臨床痛點(diǎn)理性立項(xiàng)，分子設(shè)計(jì)與臨床方案講求差異化，廣泛合作拼海外市場，這些早被跨國藥企驗(yàn)證過的關(guān)鍵理念，終于開始被國內(nèi)藥企真正地接受。而少量五六年前已深諳此類思維方式的創(chuàng)新藥企，構(gòu)成了今日賽道上的一梯隊(duì)。

人間最美三月天，一梯隊(duì)的2022年終評(píng)定已有部分放榜：

• 百濟(jì)神州期內(nèi)營業(yè)收入95.66億元且同比增長26.1%，凈虧損136.42億元且同比擴(kuò)大40%；

• 再鼎醫(yī)藥期內(nèi)營業(yè)收入2.15億美元且同比增長49.0%，凈虧損4.43億美元且同比收窄37.08%；

• 基石藥業(yè)期內(nèi)營業(yè)收入4.81億元且同比增長98%，凈虧損7.6億元且同比收窄55%；

• 君實(shí)生物期內(nèi)營業(yè)收入14.53億元且同比下降63.89%，虧損23.98億元且比2021年擴(kuò)大16.77億元；

• 康方生物期內(nèi)營業(yè)收入11.04億元且同比增長422%，凈虧損14.22億元且同比擴(kuò)大13%；

• 諾誠健華同比虧損擴(kuò)大超過10倍，退貨事件余音繞梁。

上述公司中，基石藥業(yè)收入增長幅度排在第二，虧損收窄幅度排第一。數(shù)據(jù)體現(xiàn)出管理層的責(zé)任感和執(zhí)行力。基石藥業(yè)的業(yè)績成長性同樣值得關(guān)注，西南證券給出預(yù)測，2023-2024年?duì)I業(yè)收入分別為6.55和9.52億元。

抽絲剝繭，我們看到基石藥業(yè)手中已有五座金礦，而更值得關(guān)注的，是其長期健康發(fā)展所依賴的對(duì)三種理念的理解與執(zhí)行。

五座金礦

五座金礦，指的是：三款已上市同類首創(chuàng)的精準(zhǔn)治療藥物普吉華?（普拉替尼膠囊）、泰吉華?（阿伐替尼片）和拓舒沃?（艾伏尼布片），一款已上市潛在同類最優(yōu)的腫瘤免疫治療藥物擇捷美?（舒格利單抗注射液），以及在研且極具治療潛力的全球進(jìn)展最快三個(gè)ROR1ADC之一的CS5001。

表一是基石藥業(yè)產(chǎn)品管線。

1）普吉華?

普吉華?是國內(nèi)獲批的兩個(gè)RET抑制劑之一。RET融合突變與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，中國每年新確診的RET突變腫瘤患者約7萬人。普吉華?于2021年3月獲批上市，較同類藥物上市時(shí)間快1年半，先發(fā)優(yōu)勢明顯，其他競品尚在臨床早期階段。

普吉華?已經(jīng)獲批兩個(gè)適應(yīng)癥，最關(guān)鍵的一線非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）適應(yīng)癥有望于2023年上半年獲批，對(duì)提升銷售有巨大刺激作用。西南證券的估算是，從23年至26年，每年銷售額分別為4億元、6億元、8.6億元和12.7億元。

2）拓舒沃?

拓舒沃?是國內(nèi)首款且唯一獲批的IDH1抑制劑。中國每年新確診的IDH1突變腫瘤患者約4.5萬人。拓舒沃?于2022年6月上市，目前獨(dú)占市場，全球范圍內(nèi)的另一款已獲批同類藥物未申報(bào)中國臨床，其他競品尚在臨床I期階段。

拓舒沃?在國內(nèi)已獲批二線急性髓系白血病（AML）適應(yīng)癥。而艾伏尼布是全球唯一獲批一線IDH1突變急性AML的藥物，同時(shí)也是全球唯一獲批二線IDH1突變膽管癌的藥物。西南證券的估算是，從23年至26年，每年銷售額分別為1億元、1.4億元、1.9億元和2.6億元。

3）泰吉華?

泰吉華?是國內(nèi)唯一獲批的KIT/PDGFRA抑制劑。中國每年新確診的PDGFRA外顯子18或KIT突變腫瘤患者約4.5萬人。

泰吉華?目前獲批用于治療攜帶PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）患者，并獲中國首部“系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥診療指南”推薦為一線用藥。西南證券的估算是，從23年至26年，每年銷售額分別為0.4億元、0.8億元、1.7億元和2.3億元。

4）擇捷美?

擇捷美?取得了包括IV期NSCLC、III期NSCLC、胃癌、食管鱗癌和復(fù)發(fā)/難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤在內(nèi)的全部五項(xiàng)注冊(cè)性臨床研究的成功，這是所有進(jìn)口PD-(L)1單抗未做到的事。NSCLC、胃癌和食管鱗癌都是高發(fā)瘤種，NSCLC是全球第1位的癌癥死亡原因，胃癌是第4位，食管癌是第6位，三者合計(jì)年新發(fā)患者人數(shù)僅中國就遠(yuǎn)超百萬。在這三大癌種上，擇捷美?均開發(fā)一線療法。

擇捷美?現(xiàn)在已經(jīng)獲批用于IV期NSCLC和III期NSCLC，并且獨(dú)占Ⅲ期NSCLC序貫放化療后的鞏固治療PD-(L)1單抗市場，該類患者每年新發(fā)4-5萬人，年人均治療費(fèi)用約10萬元。西南證券對(duì)擇捷美?國內(nèi)銷售額的估算是，從23年至26年，每年銷售額分別為3.4億元、7.1億元、10.1億元和13.2億元。

擇捷美?由輝瑞負(fù)責(zé)國內(nèi)銷售，基石藥業(yè)獲得里程碑付款和銷售分成。在2022年獨(dú)占的Ⅲ期NSCLC序貫放化療后的鞏固治療市場僅銷售半年的情況下，基石藥業(yè)獲得銷售分成近三千萬。值得注意的是，擇捷美?采用了全球發(fā)展格局下的定價(jià)策略，沒有以低價(jià)搶奪市場份額追求短期增長。

更龐大的海外市場是舒格利單抗的重點(diǎn)目標(biāo)，是重要的利潤來源地，后面談到出海理念時(shí)再做解析。

5）CS5001

盡管CS5001是五座金礦最后談及的，卻可能是金品位最高儲(chǔ)量最大的一座。

說ADC是時(shí)代寵兒毫不為過，可控的安全性和超高的腫瘤緩解率帶來磅礴的市場潛力。上個(gè)月，跨國藥企靶向HER2的DS-8201獲批中國上市，引發(fā)全行業(yè)激烈討論。數(shù)天前，輝瑞以430億美元買下已有數(shù)款A(yù)DC藥物上市的領(lǐng)先企業(yè)Seagen，MNC對(duì)該領(lǐng)域的卡位賽已近白熱化。

CS5001是靶向ROR1的ADC，進(jìn)度全球前三，且是國內(nèi)在研品種中唯一進(jìn)入臨床階段的。由于ROR1靶點(diǎn)的廣譜抗癌潛力，這類ADC的前兩款在臨床階段的交易價(jià)值已超過十億美元。默沙東以27.5億美元收購了VelosBio公司，其主要產(chǎn)品為VLS-101（處于臨床Ⅰ/Ⅱ期）；勃林格殷格翰以超過14億美元的價(jià)格收購NBE-Therapeutics的所有股份，從而獲得后者的主要新藥NBE-002及其ADC平臺(tái)。VLS-101和NBE-002都是靶向ROR1的ADC。

而CS5001有不同于前兩者的差異化設(shè)計(jì)（后文中詳細(xì)分析），并在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和臨床前研究中已顯示巨大治療潛力，潛在交易價(jià)值更高。在剛剛舉行的第十三屆世界抗體偶聯(lián)藥物大會(huì)(World ADC London)上，基石藥業(yè)以口頭報(bào)告形式公布CS5001轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)：針對(duì)癌細(xì)胞系的研究結(jié)果顯示，CS5001在表達(dá)ROR1的血液瘤和惡性實(shí)體瘤細(xì)胞系均展現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞毒性；CS5001在多種細(xì)胞株移植瘤（CDX）和三陰性乳癌的人源性異種移植小鼠模型（PDX）中顯示出ROR1靶點(diǎn)依賴的顯著抗腫瘤活性。

CS5001正在開展I期劑量遞增研究，有望在今年披露初步數(shù)據(jù)。一旦療效數(shù)據(jù)達(dá)到MNC的預(yù)期，CS5001的管線交易價(jià)值必然遠(yuǎn)超十億美元。

基石藥業(yè)的發(fā)展之路并不局限于這五條最重要的產(chǎn)品管線。像三特異性抗體分子CS2006正在進(jìn)行首次人體試驗(yàn)，臨床前研究表明其具備成為同類最佳4-1BB激動(dòng)劑以及下一代PD-(L)1抑制劑的潛力，隨時(shí)可能成為一座新的金礦。并且，基石藥業(yè)正在利用模塊即裝即用的生物特異性，持續(xù)推進(jìn)超過十項(xiàng)發(fā)現(xiàn)階段項(xiàng)目，預(yù)計(jì)有兩至四個(gè)項(xiàng)目在2023年成為進(jìn)入PCC階段，后勁源源不斷。

對(duì)三種理念的執(zhí)行

理論是實(shí)踐的先導(dǎo)，思想是行動(dòng)的指南。MNC也好，基石藥業(yè)等新興生物技術(shù)公司也罷，如何在激烈的市場競爭中可持續(xù)地打造優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目，如何充分發(fā)掘市場潛力，基本邏輯是一致的，但知易行難。基石藥業(yè)做的不錯(cuò)。

（一）根據(jù)臨床痛點(diǎn)理性立項(xiàng)

最大的臨床痛點(diǎn)是無藥可用，其次是現(xiàn)有療法的藥效和/或安全性不好。能解決臨床痛點(diǎn)的創(chuàng)新藥，其治療地位必然是顛覆性的，藥企也能取得穩(wěn)定長期的回報(bào)。而毫無差異化和優(yōu)勢的情況下跟風(fēng)立項(xiàng)，這就是不理性，最終由投資者買單。

基石藥業(yè)的普吉華?、泰吉華?和拓舒沃?，全部是國內(nèi)同靶點(diǎn)首個(gè)上市的創(chuàng)新藥，在它們之前，對(duì)應(yīng)基因突變或表達(dá)異常的患者就是無靶向藥可用。這種立項(xiàng)很好，但必須配合快速推進(jìn)能力，因?yàn)闊o藥可用是公開狀態(tài)，有實(shí)力介入的藥企很多。

基石藥業(yè)的選擇是商業(yè)合作共同開發(fā)，即快速引進(jìn)海外在研品種，綜合考慮療效、安全性和開發(fā)階段，以過人的前瞻性預(yù)判成藥可能，以合理的條件談下合作，以強(qiáng)大的臨床執(zhí)行力推動(dòng)完成臨床研究，最終實(shí)現(xiàn)領(lǐng)先對(duì)手1-2年上市，取得先發(fā)優(yōu)勢，這就是“基石速度”的本質(zhì)，也是團(tuán)隊(duì)多背景、綜合決策能力與長期行業(yè)經(jīng)驗(yàn)的復(fù)合成果。基石藥業(yè)用這種方式已經(jīng)成功奪旗三次，未來或可復(fù)制。

基石藥業(yè)擇捷美?是國內(nèi)第十二個(gè)進(jìn)入人體試驗(yàn)的PD-(L)1單抗，其實(shí)那時(shí)類似作用機(jī)制的藥物開發(fā)已經(jīng)面臨紅海，這是國內(nèi)生物技術(shù)公司批量崛起時(shí)的特殊情況，畢竟PD-(L)1單抗是十年來最有效的免疫療法，但先行者帕博利珠單抗（K藥）和納武利尤單抗（O藥）在諸多腫瘤領(lǐng)域應(yīng)答率不足，且進(jìn)口價(jià)格存在不可承受之重，患者對(duì)生存的追求給后來者留下了發(fā)展空間。

（二）分子設(shè)計(jì)與臨床方案講求差異化

盡管起步較晚，擇捷美?卻能夠在發(fā)病率最高的NSCLC領(lǐng)域進(jìn)入第一梯隊(duì)，它是全球首個(gè)覆蓋III期和IV期NSCLC全人群的PD-(L)1單抗。IV期NSCLC上，擇捷美?的療效數(shù)據(jù)與當(dāng)前臨床首選的K藥不相上下，且注冊(cè)性臨床研究已證實(shí)OS獲益，完全可以成為晚期NSCLC的首選免疫療法。III期NSCLC上，擇捷美?的療效數(shù)據(jù)與金標(biāo)準(zhǔn)度伐利尤單抗（I藥）高度一致，且注冊(cè)性臨床研究證實(shí)PFS獲益，擇捷美?還獨(dú)占序貫放化療后III期NSCLC鞏固治療市場。

縱觀開發(fā)歷程，擇捷美?在五個(gè)適應(yīng)癥上五戰(zhàn)五捷（圖二），而K藥和O藥分別完成了3個(gè)，I藥完成了2個(gè)，阿替利珠單抗只完成了1個(gè)；從成功率角度講，只有擇捷美?做到了所有適應(yīng)癥都是一次即取得研究成功。這一切成就在于差異化的分子設(shè)計(jì)與臨床方案。

圖二：擇捷美?臨床研發(fā)五戰(zhàn)五捷

擇捷美?具有差異化的分子結(jié)構(gòu)。擇捷美?作為全人源全長的IgG4單抗，能最大程度地減少抗藥物抗體，且是唯一天然缺失ADCC/CDC活性的PD-L1抗體，在作用機(jī)制上與PD-1抗體和其他PD-L1抗體均有差異，在具有更好的安全性的同時(shí)，可避免不必要的T細(xì)胞受損，更獨(dú)特地保留ADCP活性，可引起巨噬細(xì)胞直接吞滅腫瘤細(xì)胞，加強(qiáng)長期抗腫瘤能力。

在擇捷美?臨床研究中，基石藥業(yè)采用了創(chuàng)新性劑量遞增策略，以適應(yīng)性I/II期臨床設(shè)計(jì)順利實(shí)現(xiàn)從劑量遞增到多個(gè)POC研究的無縫過渡；在IV期NSCLC適應(yīng)癥上，通過一個(gè)注冊(cè)性臨床而非業(yè)界常規(guī)的兩個(gè)，來完成兩個(gè)組織學(xué)亞型的研究，縮短開發(fā)時(shí)間近2年；在III期NSCLC適應(yīng)癥上，創(chuàng)造性地在同一注冊(cè)性臨床中入組經(jīng)同步放化療和經(jīng)序貫放化療兩類患者，節(jié)約開發(fā)時(shí)間約6年。IV期和III期NSCLC的注冊(cè)性臨床研究在全球權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《The Lancet Oncology》同期發(fā)表，代表國際學(xué)術(shù)界對(duì)基石藥業(yè)臨床開發(fā)差異化和創(chuàng)造性的高度認(rèn)可。

CS5001則是基石藥業(yè)分子設(shè)計(jì)差異化的另一個(gè)代表。首先其靶點(diǎn)選擇就符合理念一，不去湊Her2、Claudin18.2這種國內(nèi)已有二十家參與的熱鬧。其采用全人源單抗而非前兩個(gè)同類藥物的人源化單抗，免疫原性更低，減少ADC進(jìn)入人體循環(huán)系統(tǒng)后而尚未結(jié)合腫瘤細(xì)胞前的損耗；細(xì)胞毒小分子選用靶向DNA的吡咯并苯二氮卓類（PBD)分子，而非靶向微管蛋白的MMAE分子，相等毒性劑量下療效更高；最關(guān)鍵的LINKER為專屬腫瘤選擇性可降解連接子，在血清中高度穩(wěn)定，而被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化后可迅速被切割。

CS5001只在到達(dá)腫瘤后，被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后，在溶酶體中其連接子被在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的特異性酶切割釋放PBD前毒素，繼而PBD前毒素在腫瘤細(xì)胞內(nèi)被激活，從而殺死腫瘤細(xì)胞。這種連接子加前毒素的“雙控”機(jī)制有效地減少與傳統(tǒng)PBD載荷有關(guān)的毒性問題，而獲得更大的安全窗口。此外，CS5001利用定向偶聯(lián)技術(shù)獲得精準(zhǔn)的藥物抗體比率，便于實(shí)現(xiàn)均質(zhì)生產(chǎn)及大規(guī)模生產(chǎn)。

這些獨(dú)樹一幟的設(shè)計(jì)有望帶來更寬的治療窗口和更佳治療效果（圖三），也是CS5001成為潛在同類最佳、取得類似擇捷美?臨床成就的底氣。

圖三：CS5001具有全球同類最佳潛力

（三）廣泛合作拼海外市場

生物技術(shù)公司要轉(zhuǎn)變?yōu)榇笏幤螅a(chǎn)品就得撐起營收和利潤，但實(shí)現(xiàn)理想的最大障礙在市場端：國內(nèi)市場紛亂復(fù)雜，國際市場更是風(fēng)云變幻。

基石藥業(yè)對(duì)自己商業(yè)化的路徑設(shè)計(jì)非常明智：對(duì)于產(chǎn)品獨(dú)特性最強(qiáng)、把握度最高的腫瘤靶向藥物市場堅(jiān)持自己動(dòng)手；對(duì)于混雜的國內(nèi)腫瘤免疫市場，與輝瑞和恒瑞這樣的巨無霸共同開發(fā)，充分利用伙伴的團(tuán)隊(duì)優(yōu)勢和既有地位，獲取銷售分成；對(duì)于政策壁壘高、市場環(huán)境陌生但有巨大潛力的國際腫瘤免疫市場，找到能接受合理?xiàng)l件的外國藥企進(jìn)行合作，盡快實(shí)現(xiàn)市場準(zhǔn)入，關(guān)鍵就是搶時(shí)間。

前瞻性一直是基石藥業(yè)最值得稱贊的優(yōu)點(diǎn)之一。早在兩年半之前，基石藥業(yè)就與戰(zhàn)略合作伙伴EQRx達(dá)成了協(xié)議，轉(zhuǎn)讓了舒格利單抗和PD-1抗體CS1003的海外權(quán)益。考慮到歐洲對(duì)待中國創(chuàng)新藥的政策環(huán)境比美國相對(duì)友好，歐洲人口占世界人口的9%而腫瘤負(fù)擔(dān)占全球腫瘤負(fù)擔(dān)的25%，且有預(yù)測數(shù)據(jù)到2025年歐洲PD-(L)1抗體銷售規(guī)模大約157億美元，出海必定首選歐洲。

舒格利單抗所開發(fā)的適應(yīng)癥與歐洲市場也較為匹配。2018年歐洲新發(fā)肺癌確診47萬，死亡38.8萬，大部分是III期和IV期NSCLC；胃癌是歐洲癌癥死亡的第六大原因，每年大約有13.6萬例胃癌被確診，東歐的胃癌發(fā)病率僅次于東亞，位居全球第二；英國食管癌發(fā)生率位于歐洲之首。

在準(zhǔn)入層面，英國脫歐后，爭取歐洲市場至少要向英國藥品和醫(yī)療保健用品管理局（MHRA）和歐洲藥品管理局（EMA）提出上市許可申請(qǐng)（MAA）。EQRx在2021年與英格蘭國家醫(yī)療服務(wù)體系建立了長期戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，同年推進(jìn)舒格利單抗在英國獲得了包括MHRA在內(nèi)的ILAP合作組織授予的“創(chuàng)新憑證（Innovation Passport）”認(rèn)定，這項(xiàng)資質(zhì)有助于加速英國有潛力藥物的開發(fā)和上市。

2022年12月和今年2月，舒格利單抗用于IV期NSCLC的MAA分別獲得MHRA和EMA受理，出海取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。如果兩年內(nèi)陸續(xù)獲批，歐洲市場銷售額可能快速放量到十億美元級(jí)別，基石藥業(yè)得到的年銷售分成將是過億美元；而舒格利單抗還有其他適應(yīng)癥可申請(qǐng)歐洲上市，未來機(jī)會(huì)更大。

總結(jié)一下，對(duì)于堅(jiān)持三種理念的基石藥業(yè)來說，三款小分子靶向藥物銷售過十億人民幣，舒格利單抗海內(nèi)外銷售分成總和過十億人民幣，CS5001潛在交易價(jià)值過十億美元，都是兩三年內(nèi)很可能發(fā)生的事情。

內(nèi)卷不好，但內(nèi)卷下也能誕生強(qiáng)者。國內(nèi)藥企應(yīng)該以正確的理念去參與競爭，找到屬于自己的金礦，實(shí)現(xiàn)成為MNC的偉大愿景。環(huán)境總會(huì)好起來，但機(jī)會(huì)只會(huì)留給有準(zhǔn)備的企業(yè)。